Né près d'Arras en 1931, le jeune Louis Mexandeau vit la guerre dans une famille protestante, engagée dans la Résistance avec un père déporté. Une agrégation en histoire obtenue, il devient professeur d'université et s'installe dans la région caennaise.

En 1965, il rencontre François Mitterrand. Avec Pierre Joxe, Claude Estier, Charles Hernu et Louis Mermaz, il milite au sein du Convention des institutions républicaines et de la Fédération de la gauche démocrate et socialiste. Il fait parti pendant 30 ans du cercle des fidèles de Mitterrand. En 1973, il est le premier député du Calvados de gauche de la Cinquième République, mandat dont il démissionnera en 1981 lors de sa nomination comme Ministre des PTT le 22 mai 1981.

Il est réélu en 1986, jusqu'à sa nouvelle nomination ministérielle en 1991, puis en 1993 jusqu'en 2002. Homme fort du socialisme bas-normand, il tente vainement pendant trente ans, en parallèle de son mandat de parlementaire, de ravir la mairie de Caen à Jean-Marie Girault puis en 2001 contre Brigitte Le Brethon (42,08% contre 57,92 %), dont il reste élu d'opposition.

Il est membre associé de l'Académie de Caen.