Après avoir donné des cours de mathématiques « alimentaires » pendant deux ans, Michel Muller se tourne définitivement vers le spectacle. Son one-man-show Pas tout blanc, pas tout noir le fait remarquer par son humour noir dépourvu de toute auto-censure. En 1997, il obtient un rôle dans le film La Voie est libre de Stéphane Clavier. Repéré par Canal+, il intervient en tant que chroniqueur dans l'émission Nulle part ailleurs, alors présentée par Nagui, pour une rubrique de 2 à 3 minutes intitulée Fallait pas l'inviter et dressant un portrait outrageusement subversif de l'invité du jour.
Il apparaît ensuite dans le film Wasabi aux côtés de Jean Reno, son premier grand rôle au cinéma. On pourra également le découvrir dans des comédies comme Taxi 2 ou bien Astérix et Obélix contre César. En 2005, il sort un premier long métrage nombriliste : La vie de Michel Muller est plus belle que la vôtre.
Il a incarné à partir du 15 janvier 2007 Pierre Hénaut, médecin généraliste et maire sans étiquette d'une commune rurale, qui décide de se présenter à l'élection présidentielle de 2007. Hénaut Président est une série à l'humour corrosif, écrite en collaboration avec trois autres scénaristes, David Elkaim, Vincent Poymiro, et Antoine Benguigui.
Elle sera diffusée jusqu'aux élections présidentielles, avec notamment de (vrais) journalistes qui joueront leur propre rôle dans cette fiction de télé-réalité. Cette fiction de quatre à cinq minutes diffusée sur Paris Première a été très remarquée par l'ensemble des médias pour sa qualité et sa finesse.